由培养皿时代步入器官芯片（Organ-on-chip）时代

前言

一旦将细胞从人体中取出，我们究竟能在多大程度上还原真实的人体生物学特性？

传统细胞培养已为我们揭示了海量生物学知识，培养皿至今仍是生物学领域最重要的工具之一。但体内的细胞所处的环境远不止基底表面与培养基：血液持续流动、组织不断发生形变、营养物质与信号分子形成浓度梯度，不同细胞类型之间也始终保持着动态的相互通讯。随着研究问题的复杂度不断提升，学界对新型模型的关注度日益增长——这类模型可以在保留体外实验可控性与易操作性的前提下，重现上述体内生理环境的部分关键条件。

器官芯片技术（Organ-on-chip technology）恰好填补了这一空白。该技术将活细胞与微流控系统、限定性组织微环境、可控物理信号相结合，以可量化且高度集成的方式，将人体生理学的特定关键特征引入实验室研究体系。

什么是器官芯片？

尽管名称中带有「器官」二字，器官芯片并非是置于塑料芯片内的微型完整器官，而是一种经过工程化设计的体外模型，用于重现某一组织或器官的特定结构、力学、生化或功能特征。

这类模型通常被归入更宽泛的「微生理系统（microphysiological systems, MPS）」范畴。其研发目标并非复刻出一个完整的微型器官，而是在可控的实验条件下，精准捕捉对特定研究问题最为关键的生物学特征。研究人员可以从人类细胞出发，逐步向体系中补充对该实验至关重要的天然生理环境组分。

图1：从人体生理学到器官芯片与身体芯片模型：器官芯片系统可重现选定的组织功能，而多器官互联模型则支持研究不同器官间的相互作用。

流体流动可重现机械力，共培养额外细胞类型可引入组织间交互，独立腔室可模拟屏障结构或相邻组织间的通讯，3D 基质则能提供更贴近真实组织的架构。换言之，细胞能在体系中重新获得更多原生生物学背景。

这种灵活性正是器官芯片技术的核心优势之一。单个模型可以聚焦于单一组织，比如血管、肺、肠道或大脑，仅重现该实验所需的特定功能；但研究也可以在此基础上进一步拓展：将多个器官模型互联，构建多器官芯片或身体芯片系统，让研究者能够探究不同组织间如何通讯、相互影响。因此该模型体系可以随研究问题同步迭代：从分离的人类细胞，到单器官模型，最终在器官间交互成为研究核心时，升级为互联的多器官系统。

微流控技术：为细胞培养构建循环体系

多数器官芯片系统的核心支撑技术是微流控技术，它可实现极微量液体在精准设计的通道内受控流动。乍看之下这仿佛是微型实验室管路系统，但从生物学层面而言，可控的流体流动能彻底改变细胞所处的微环境。以血管为例，流动的液体会产生壁面剪切应力，内皮细胞感知这类力学信号后，会通过改变自身形态、排列方向、信号通路和炎症状态做出响应，也就是说，不同的剪切条件和基质特性会引发内皮细胞截然不同的应答。

灌流还能从其他维度维持体系动态：可持续供给营养与氧气、清除代谢废物、转运信号分子、构建化学浓度梯度。同时由于流速和通道几何结构可灵活调整，研究者可以根据生物模型的需求定制力学环境，无需局限于单一标准条件，因此为实验选择适配的灌流配置是模型设计的关键环节。微流控还能让不同细胞群体实现受控接触：肿瘤细胞可穿过基质发生侵袭，免疫细胞可沿内皮层迁移，相邻组织也能通过限定腔室交换可溶性信号分子。

不同的微流控构型可按需为模型匹配对应复杂度。例如 ibidi µ-Slide I Luer 3D 通道载玻片支持细胞在 3D 基质胶上、特定灌流条件下完成培养；而 ibidi µ-Slide 组织工程载玻片则能更灵活地构建定制化 3D 微环境与可灌流组织模型。搭配 ibidi 流体剪切力系统（ibidi pump system）后，这类芯片可实现长期可控灌流培养与多种流型调控；同时芯片底部适配显微镜的设计，能让研究者直接通过活细胞成像和高分辨率成像，实时观测后续发生的生物学变化。

同一核心原理，适配多类器官场景

不同芯片的工程设计逻辑相近，但对应的生物学特征却可以完全不同。脑芯片模型可整合神经元、胶质细胞、胞外基质和血管组分，重现神经环路、神经炎症或血脑屏障的相关特性；肾芯片模型则可重现滤过屏障、肾小管结构和流体流动等特征，为体外研究肾功能与组织应答提供可控的实验体系。

肠道芯片则将这一思路进一步延伸：它可整合上皮屏障、流体流动、类蠕动机械运动、免疫组分，甚至活的微生物群落，将肠道微环境的多项关键特征集成在同一个实验模型中。工程化迷你结肠在此基础上更进一步，将类器官技术与限定性组织架构相结合，支持长期培养、上皮持续更新，实现更贴近体内状态的细胞多样性与组织排布。这类模型不只是维持组织存活，还能维持细胞增殖与脱落之间的动态平衡，精准还原肠道上皮正常自我更新的核心特征，因此特别适合在可控体外条件下开展长期组织稳态相关研究。

不同模型之间的差异，从来都不是底层核心原理的区别，而是研究者根据研究目标，选择聚焦的特定生物学特征的不同。

视频 1：生物工程化人类迷你结肠中的长期细胞更新过程。该视频记录了迷你结肠上皮随时间推移逐步生长并持续自我更新的完整过程——脱落的细胞会从肠腔中被清除，以此维持稳定的组织结构与长期组织稳态。

突破单器官局限：互联与血管化体系

人体内的器官并非独立运作，如今器官芯片模型也在逐步打破单器官的边界。将不同组织模块互联后，研究者可以追踪信号分子、代谢产物和药物如何从一个器官模型转运至另一个器官模型。例如，心肌微组织与肾类器官可分别培养在 ibidi µ-Slide III 3D 灌流培养载玻片的独立但相互连通的腔室中，通过 ibidi 流体剪切力系统（ibidi pump system）维持单向流体流动，以此构建出心肾交互模型——该体系内的两类组织既保留了各自器官特异性的结构与功能特征，又共享同一套循环微环境。这类芯片更贴近人体生理学的核心现实：某一组织内发生的生理变化，几乎不会完全局限在该组织内部。

图 2：可控灌流条件下心肌与肾组织的互联体系。将心肌微组织（cMTs）与肾类器官（kOs）放置在 ibidi µ-Slide III 3D 灌流培养载玻片独立但连通的腔室中，通过 ibidi 流体剪切力系统在灌流条件下培养 72 h。该器官芯片的设计初衷是在两类组织模型物理分离、且后续分析仍可独立开展的前提下，研究心肾之间的交互作用。

血管化为模型体系增添了另一层关键维度。随着3D组织的体积不断增大、结构复杂度持续提升，仅依靠扩散作用已无法为所有细胞提供充足的物质供给。可灌流的血管网络既能提升物质转运效率，又能构建出更贴近真实状态的组织-循环界面。2024 年在 Nature Communications 发表的一项研究显示，内皮细胞网络可在细胞球与血管类器官周围形成，并与功能性血管内灌流体系连通，充分证明微流控技术能够将血管供给体系直接整合到复杂 3D 模型中。

从设计蓝图到定制化微环境

并非所有器官芯片模型都必须以固定的通道几何结构为开发起点。研究者也可借助水基凝胶与光控微加工技术，构建出组织特异性的微环境。光交联材料可被加工为通道、屏障、腔室或支架结构，让实验体系的物理架构本身成为一个可调控的实验变量。

一条覆盖内皮细胞的狭窄通道可重现小血管的部分特征，而水基凝胶腔室则可支持 3D 细胞侵袭实验或血管生成实验。ibidi 材料表面微加工系统（ibidi micro illumination system）可通过 365 nm 紫外光与定制化光掩模完成上述结构的制备，为可灌流微流控模型生成并灵活调整精准限定的水基凝胶结构。这种模式下，几何结构可以围绕生物学需求定制，无需强行让生物样本适配预先设定的固定形状。

图 3：用于定制微流控模型的光诱导微加工技术。

结语：为科研需求匹配适配的生理背景

器官芯片技术的核心目标并非用微流控芯片完全替代所有培养皿，而是精准识别出哪些研究场景下，细胞需要更贴近原生的生理环境，才能解答当前的科研问题。如今，流体流动、浓度梯度、组织界面、机械力、血管化结构以及组织间通讯，都可以在可控的体外实验条件下实现精准调控。

随着这类模型的复杂度不断提升，如何保障其可重复性、可扩展性，以及不同实验室间的结果可比性，成为了核心挑战。因此，标准化体系与定义清晰的功能检测指标的重要性将持续提升。该技术的最终目标并非打造出结构最复杂的芯片，而是构建出能精准捕捉核心生物学特征的适配性实验模型。