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公司新闻/正文
定格癌魔一举一动：从肿瘤微环境到显微视域
128 人阅读发布时间：2025-09-22 14:56
前言
若您能够实时观测癌症的进展过程，通过显微镜直接观察肿瘤细胞的分裂、迁移过程以及其在应对外界胁迫因素时所产生的反应，这将会带来怎样的研究突破？设想一下，倘若您能够在实验室环境中精准复现一个微型的、具备生物活性的肿瘤微环境（TME），并持续追踪癌症在其天然微生态中的动态表现，这又将为癌症研究开启怎样的新视角？
现代肿瘤学研究正逐步将这些设想转化为现实。当前，科研人员正深入探索肿瘤的内在机制，借助活细胞成像技术精准捕捉肿瘤细胞的动态生物学行为。通过将肿瘤细胞与成纤维细胞、免疫细胞以及细胞外基质共同构建于人工设计的三维支架体系之中，研究人员得以成功复现微型的肿瘤生态系统模型 。
微流体 3D 模型和灌流培养系统使得这些肿瘤能够在接近真实的条件下存活数小时甚至数天。与此同时，高分辨率活细胞成像技术能够实时揭示癌症的发展历程——它如何生长、侵袭、与免疫细胞相互作用，以及对治疗的实时反应。
为何肿瘤微环境至关重要
癌症在复杂环境中蓬勃发展。它并非孤立生长，而是处于一个由各类细胞和信号交织而成的活跃“社区”之中。这一周边生态系统为肿瘤生长提供动力，促使其发生转移，还能使肿瘤免受治疗的杀伤。相较于孤立研究肿瘤本身，研究这一微环境能让研究人员更真实地了解癌症的行为表现。
图 1：肿瘤微环境（TME）的关键组分。
为了真正理解癌症，研究人员需要超越过度简化的二维培养体系，在实验室中重现肿瘤微环境。这需要对其最关键的特征进行建模：
1）缺氧
当肿瘤的生长速率超过其血供速率时，其局部区域会形成缺氧微环境，有时氧气浓度可低至 ＜1% 。在低氧状态下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）得以稳定存在，进而触发血管生成过程、诱导细胞代谢模式转变以及促进上皮-间质转化（EMT）的发生。此外，缺氧状态还会增加肿瘤治疗的难度，因此，在体外实验中精确模拟缺氧环境对于肿瘤研究具有至关重要的意义 。
2）胞间互作及细胞-基质互作
肿瘤细胞借助整合素、钙黏蛋白及可溶性信号分子等介质，与邻近的间质细胞及免疫细胞持续进行生物信息交互。此类信号传导可驱动肿瘤侵袭性生长、免疫监视逃逸及治疗耐受性形成等恶性表型。通过在 3D 细胞培养体系中整合多种细胞类型从而构建共培养模型，科研人员即可更真实地模拟并捕获肿瘤微环境中自然发生的胞间动态互作过程。
3）免疫浸润与抑制
巨噬细胞、调节性T细胞等免疫效应细胞在肿瘤微环境中具有双重作用机制：既可发挥抗肿瘤免疫效应，亦可能通过特定表型转化协助肿瘤细胞实现免疫监视逃逸。在体外构建模拟体系以重现此类细胞间动态相互作用，对于深入解析肿瘤免疫逃逸的分子机制、优化免疫检查点抑制剂等免疫治疗策略具有重要科学价值与临床转化意义 。
4）剪切应力与组织间液流
流体运动产生的物理作用力会影响癌细胞的迁移方式、血管生成过程以及转移起始 。三维灌流培养模型通过模拟体内生理性流体剪切应力环境，为科研人员提供了在近生理条件下探究肿瘤力学响应机制的研究平台。
5）营养物质与代谢产物梯度
血液灌注不均与肿瘤细胞高代谢特性共同导致葡萄糖、氨基酸等营养物质及局部 pH 值呈现显著空间梯度分布。此类微环境胁迫可诱导癌细胞发生适应性表型转化，包括自噬激活、代谢途径重编程以及侵袭性亚克隆的选择性扩增，进而驱动肿瘤内异质性形成与治疗耐药性产生 。通过在三维细胞共培养体系中精准复现上述微环境参数，研究者得以在更贴近生理状态的条件下开展肿瘤生物学行为机制研究。
活细胞成像：洞察肿瘤的“思维”
癌症呈现出显著的动态特征。肿瘤细胞持续进行迁移活动，不断侵袭周边组织，诱导新生血管生成，并与免疫系统展开持续性相互作用。活细胞成像技术能够将这些难以通过肉眼直接观察的生物学过程，转化为实时可视的动态影像，从而助力研究人员直观观测肿瘤的行为特征、适应性演变机制及其对治疗干预的即时响应。
实现数小时乃至数天的连续动态事件捕捉，并非简单地将细胞置于显微镜载物台即可达成。温度、湿度或气体成分的微小波动均可能诱导细胞应激反应，改变其生物学行为模式，或产生成像干扰伪影。因此，构建并维持稳定的生理环境条件，对于精准模拟肿瘤在体内的真实生物学行为具有至关重要的意义。
图 2：温度、湿度或气体成分的微小波动均可能诱导细胞应激反应。
在此背景下，载物台培养箱成为不可或缺的实验工具。以 ibidi 载物台培养箱（如图 3 所示）为例，该系统可直接安装于显微镜载物台上，为细胞提供符合生理标准的培养环境。该装置具备精确的温度、湿度及气体成分调控功能，并支持氧气浓度调节以开展缺氧条件研究。其配备的加热盖设计可有效防止冷凝现象，主动湿度控制系统则能抑制培养基蒸发，从而确保细胞在实验全程维持健康状态，同时保持培养基成分的稳定性。在上述条件得到可靠保障的前提下，研究人员可获取随时间序列变化的高分辨率、无伪影三维肿瘤模型影像。
1）肿瘤芯片：再现肿瘤生态
当活细胞成像技术与微流体三维模型（通常称为肿瘤芯片）相结合时，其威力将更加强大。这些微型实验平台通过整合可灌注通道、免疫成分和细胞外基质，可比静态培养更准确地再现活体肿瘤的复杂生态 。
此类实验平台的实例包括 μ-Slide 细胞球状体灌流培养载玻片，它支持在生物惰性表面上进行连续低剪切力灌注下的三维细胞球状体培养，确保细胞球状体保持自由漂浮、存活且易于成像。对于嵌入三维基质胶（如胶原蛋白基质胶）中的细胞，μ-Slide III 3D 灌流培养载玻片则可通过灌注通道连接的 6 个培养孔实现长期实验，非常适合观察细胞侵袭、治疗反应或免疫浸润。这两种载玻片均可与ibidi 流体剪切力系统联用，该系统可提供可控灌注和稳定剪切应力，以高精度再现缺氧、营养梯度和组织间液流等条件。针对高通量分析需求，μ-Plate 96 孔 3D 培养板为在数十个孔中生成均匀细胞球状体提供了经济高效的解决方案，是药物筛选和纵向研究的理想选择。
通过将活细胞成像技术与肿瘤芯片相结合，研究人员能够直观地观察肿瘤微环境的真实功能，使体外癌症研究更接近人体内的复杂环境。
通过将活细胞成像技术与肿瘤芯片相结合，研究人员能够直观地观察肿瘤微环境的真实功能，使体外癌症研究更接近人体内的复杂环境。
图 4：可应用于肿瘤微环境建模与成像领域的 ibidi 3D 细胞培养产品总览。2）肿瘤微区块化三维培养：实现精准构建
在三维肿瘤研究领域，实验结果的变异性是一大关键挑战。肿瘤细胞球状体在自然形成过程中，其大小和形状存在显著差异，这极大地增加了实验对比的难度，并影响了结果的复现性。μ-Pattern 微区块化技术，例如 ibidi 公司推出的 μ-Pattern 微区块化培养耗材，通过精准引导细胞仅在预设的特定位置发生黏附，能够成功培育出大小均一、形态一致的细胞球状体，为成像研究提供了高度标准化的理想模型。
该技术的精准特性同样可有效应用于共培养模型的研究。通过将癌细胞、免疫细胞及间质细胞按照可复现的特定模式进行排列，研究人员得以开展高度可控的肿瘤-免疫相互作用研究。借助活细胞成像技术的实时追踪能力，研究人员能够动态观察嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T细胞）的靶向作用过程、免疫突触的精确形成以及细胞因子信号传导等关键生物学事件 。微区块化模型不仅显著提升了实验的可重复性，更为深入观察细胞在类肿瘤微环境中的协调行为、竞争机制及攻击策略提供了直观且清晰的视觉证据。
图 5：2D 环境中的单细胞 T 细胞杀伤实验。
图 6：3D 胶原蛋白基质胶中的多细胞 T 细胞杀伤实验。结语
要全面解析癌症的复杂生物学特性，需深入探究其构建的特异性微环境，并阐明该环境对疾病演进过程的影响机制。现代三维培养模型与活体成像技术的协同应用，正推动癌症研究范式从静态截面式观察向动态连续监测转变，实现了对疾病发展过程的实时追踪。
通过构建整合缺氧条件、流体动力学效应、免疫细胞互作及营养物质梯度分布的肿瘤微环境模型，研究者可动态观测驱动肿瘤进展的关键生物学事件。该技术体系不仅提供了肿瘤动态演变的可视化研究平台，更显著增强了临床前模型对疾病进程的预测效能，为缩短基础研究与临床转化之间的距离提供了重要技术支撑。