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类器官：载玻片之上的「迷你实验室」
7648 人阅读发布时间：2025-06-11 14:40
前言
类器官或许看似只是简单的细胞团块，但它们正在改写疾病建模的规则。在世界各地的实验室里，微小的人类细胞三维团块正自行组织成类似微型器官的结构，揭示了组织发育、功能以及出现故障的复杂机制 。欢迎来到类器官的世界：这些能自我组织的三维细胞培养物正在重塑我们研究人类生物学和疾病的方式。
类器官不仅仅是二维细胞培养技术上的改进，更是一种范式转变。它们既具备体内模型的结构复杂性，又保留了体外实验的可操作性。对于研究阿尔茨海默病背后机制、测试结直肠癌药物反应，或是模拟病毒感染影响的科研人员来说，类器官为他们提供了一个无需离开实验台就能观察生物系统的独特窗口。
为何类器官别具一格？
类器官最重大的贡献之一，在于它们能够作为更精准的疾病模型。类器官通过高度模拟人类组织的细胞复杂性和功能特性，填补了简化体外模型与复杂体内系统之间长期存在的鸿沟。传统的二维细胞培养往往无法捕捉到组织的三维结构，而动物模型在体现人类特有的反应方面也可能存在不足。然而，类器官则提供了一个折中的方案——既具备体外系统的可扩展性，又在生理相关性上更接近人类器官 。
类器官真正令人欢欣鼓舞之处在于，它们能够自我组织成结构，这些结构不仅反映了真实组织的架构，还体现了其发育动态。这不仅仅是外观上的模仿——类器官展现出的行为和反应，为我们提供了一个窗口，让我们得以窥见人类器官是如何形成、适应或出现功能障碍的。在涉及多因素致病原因和复杂组织相互作用的疾病研究中，类器官的相关性极具影响力。
类器官可由多种细胞来源衍生而来，包括患者特异性干细胞、成体组织干细胞，甚至肿瘤活检组织。这种多样性使得类器官既能用于个性化疾病建模，也能用于标准化地研究发育和病理过程。
图 1：类器官与其他模型系统之比较。图 1 引自「Sun, X., et al., A narrative review of organoids for investigating organ aging: opportunities and challenges. Journal of Bio-X Research, 2023. 06(01): p. 3-14.」。
类器官的应用范围
类器官相较于传统模型，具有更高的临床保真度，既经济高效，又能实现更精准的疾病模拟和快速的药物功能测试。目前，类器官主要应用于以下四个关键领域：
1）疾病建模
类器官已成为研究器官发育和疾病机制的强大工具，其研究环境高度模拟人体生理状态。这些类器官可由患者组织或多能干细胞衍生而来，保留了原始的遗传和功能特性，因此非常适合用于研究从神经发育性疾病、感染性疾病到代谢性疾病和癌症等广泛病症。
在癌症研究中，源自肿瘤的类器官保留了原始肿瘤的遗传异质性和结构特征，包括与基质细胞和免疫细胞的相互作用。这使得研究人员能够以患者特异性的方式探索肿瘤进展、侵袭和耐药的机制。类器官在重现复杂的肿瘤微环境方面已被证明特别有用，目前正被用于实时预测治疗反应 。
在神经疾病领域，脑类器官使得研究人员能够研究人类大脑发育、突触形成和神经炎症等过程，而这些过程在动物模型中难以模拟 。脑类器官为阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、癫痫和小头畸形等疾病的机理研究提供了见解。值得注意的是，脑类器官能够再现 tau 蛋白聚集和淀粉样斑块形成等特征，为研究神经退行性疾病和测试靶向疗法提供了一个具有生理相关性的平台。
类器官能够模拟疾病早期进程、组织特异性病理变化以及患者个体差异，这使得它们在揭示疾病机制、识别新型治疗靶点以及在人体相关条件下验证实验干预措施方面具有不可估量的价值。
图 2：类器官的 4 个主要应用领域。图 2 引自「Yao, Q., et al., Organoids: development and applications in disease models, drug discovery, precision medicine, and regenerative medicine. MedComm, 2024. 5(10): p. e735.」。
2）药物开发与毒性筛选
制药行业往往面临着巨大的压力，它们亟需在降低开发成本的同时，识别出安全有效的药物。类器官通过提供可扩展、高通量的平台来模拟真实组织的反应，从而为这一难题提供了解决方案 。研究人员现在可以在患者来源的类器官模型中筛选数百种化合物，以评估其治疗潜力和毒性。例如，肝脏和肾脏类器官正被用于检测脱靶效应，而肿瘤类器官则用于预测对化疗药物或靶向药物的反应。将这些检测方法与微流控技术和人工智能驱动的成像分析相结合，可以进一步提高检测通量和精度。
3）再生医学
类器官不仅仅是模型——它们还是组织替代的蓝图。类器官在再生医学中的应用包括重建受损组织、支持器官修复，并有可能作为可移植的构建模块 。生物打印、支架工程以及与免疫或血管细胞的共培养系统的进步，不断拓展着再生医学的可能性。虽然临床应用仍处于早期阶段，但来自肠道、视网膜和肝脏组织的类器官在临床前模型中已显示出恢复失去功能和逆转退化的潜力。
4）个性化医疗
类器官最具变革性的应用之一是为个体患者量身定制治疗方案。通过从患者来源的组织中培养类器官，临床医生可以在给药前在体外测试药物的疗效和耐药性。这种方法在结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌等癌症中已经显示出临床价值，因为这些癌症的肿瘤异质性往往导致治疗效果各不相同。例如，在囊性纤维化中，当仅凭遗传学信息不足以指导治疗时，基于类器官的检测方法可以为治疗决策提供指导。为了说明这种方法的影响，让我们来看一个现实世界的例子：
案例探究：囊性纤维化与个性化药物测试
类器官在囊性纤维化（CF）研究中的作用尤为引人注目。科学家们已从患者来源的干细胞中培育出肠道类器官，并利用功能性肿胀检测法来评估囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）调节药物的有效性。如图 3 所示，这些类器官在受到有效治疗时，会因离子和水分的流入而发生肿胀——这是一种直观的视觉提示，表明药物正在发挥作用。
这种检测方法使临床医生能够预测携带罕见或尚不清楚的 CFTR 基因突变个体的药物反应。在许多情况下，它为仅凭基因检测无法明确治疗方向的患者提供了个性化治疗的指导。这一模型展示了类器官在药物测试中的强大能力，并凸显了其在精准医学中的临床实用性。
图 3：患者来源类器官中囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）功能的评估。技术赋能：运用智能平台进行类器官研究
类器官研究不仅依赖于细胞本身，还同样依赖于支持性技术。现代平台能够实现精确的基质胶操作、长期灌流培养以及高端镜检成像——所有这些对于可重复且具有生理相关性的实验都至关重要。
诸如 ibidi μ-Slide 细胞球状体灌流培养载玻片（ibidi，80350）之类的微流控工具，能够提供可控的流体流动，以模拟体内环境，从而支持对生长、药物反应和组织结构的实时研究。
图 4：在 μ-Slide 细胞球状体灌流培养载玻片中生成类器官的实验流程。ibidi 的 μ-Patterning 表面微区块化技术能够利用带有微区块斑点的非粘附表面实现空间定义的细胞粘附。这种培养表面十分适合生成均匀的细胞球状体及类器官、研究细胞行为，或在进行高分辨率成像的同时开展 CAR-T 细胞杀伤实验。
图 5：在 ibidi μ-Pattern 上培养的 RCC26 细胞球状体（经免疫荧光染色）。此外，ibidi µ-Plate 3D 96 孔板（ibidi，89646）将高通量能力与最小基质胶用量、卓越的光学成像质量相结合——使其成为在标准化、高效样式下进行筛选、3D 细胞培养和活细胞成像的理想选择。
图 6：在 ibidi μ-Plate 3D 96 孔板（ibidi，89646）中接种细胞。
超越单一类器官：组装体系统（Assembloid Systems）
虽然传统的类器官为理解单个器官的行为提供了洞见，但许多人类疾病涉及多个组织之间的相互作用。这促使了多器官类器官系统（也称为组装体）的出现，该系统将不同的类器官（如脑-脊髓或肠道-肝脏类器官）组合在一起，以更好地模拟生理相互作用。这些模型越来越多地被用于在单一平台上研究发育、全身性药物效应、激素信号传导以及免疫器官间的通讯。它们的复杂性为跨越多个器官系统的疾病建模以及构建更全面的「人体芯片」平台开辟了新的可能性。
图 7 为由人诱导多能干细胞（hiPSCs）衍生的心脏和肾脏类器官在微流控芯片上组合而生成的心-肾组装体 。研究人员使用 ibidi µ-Slide III 3D 灌流培养载玻片（ibidi，80376）在静态培养及灌流培养条件下保持了 2 种类器官的结构和功能完整性。该系统展示了在灌流条件下进行类器官共培养如何推动未来对器官间信号传导和疾病机制的研究，并使得该领域更接近于完全集成的器官水平建模。
图 7：图 5：用于研究器官间相互作用的双类器官系统。
结语
随着科学不断突破体外研究的界限，类器官正站在创新的前沿。这些微小的、类似器官的细胞团正在帮助科学家完成从疾病建模到测试新药等各种工作，而这一切均可在实验室中完成。
随着我们不断改进这些模型，并开始融入人工智能、组学和生物工程学技术，我们正迈向一个未来：在这个未来中，个性化的、器官层面的科学见解将从实验室研究到临床应用全方位地塑造医学发展。
参考文献
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- Kim, J., B.-K. Koo, and J.A. Knoblich, Human organoids: model systems for human biology and medicine. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020. 21(10): p. 571-584.
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- Yao, Q., et al., Organoids: development and applications in disease models, drug discovery, precision medicine, and regenerative medicine. MedComm, 2024. 5(10): p. e735.
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